明朝中叶，皇帝病重，时局不稳，京师动荡。

齐王朱见溢（方中信 饰）奉旨赴京，自济南出发，路上被不知幕后主使的刺客团伙追杀，齐王府一众护卫死伤惨重。王府众人退守至一家驿站，商讨对策。这时，一个戴着斗笠的驼背老者为众人送来酒水，还为众人支出“以声掩声”的突围计策。不料后来老者的伪装被齐王随从孙鑫（罗晋 饰）和苏溢清（迪丽热巴 饰）姑娘识破，原来是个粘着胡须的年轻人。在众人威胁下，申力行（林峰 饰）无奈老实地交代自己其实一路跟着，暗中为齐王府众人提醒险情但众人担心有诈不相信他，结果导致进入险境。申力行在与齐王交谈中透露皇上召齐王进京不仅仅是探病这么简单，可能与立储有关。还说到自己救王府众人只是路见不平，待进了通州就与众人分道扬镳。

夜晚，敌人进攻。齐王让众人都听申力行指挥。申力行谋布得当，齐王顺利突围。但是孙鑫带着一众护卫为掩护齐王而浴血力战，最后寡不敌众，护卫们死伤殆尽，孙鑫也倒在了血泊中。刺客头目飞鸽报信，鸽子飞进皇宫大内。

原来幕后主使竟是当朝皇后，皇后（白珊 饰）为保住皇子储君之位，指使权臣刘吉（沈保平 饰）派人一路刺杀齐王，不许齐王活着抵达京城。皇后与权臣刘吉本着各自利益，均视齐王为眼中钉，两人合谋欲除之而后快。

齐王抵达逸仙庄，逸仙庄乔庄主接应，表示愿以全家性命相报齐王当年的恩情，护送齐王平安进京。

皇帝（宋运成 饰）病情日笃，还疑心刘吉结党营私与太监赵无极（何中华 饰）的东厂权焰日盛，吓得赵无极赶忙下跪连表忠心。皇帝有意传位于齐王，此正中赵无极之意。

杀手开始攻庄。一路来随行的申力行出计调虎离山，杀手们中计，紧紧追着只乘有申力行和苏溢清的马车不放。情况危急，申力行与苏溢清跃上同一匹马，砍断绳索摆脱马车，以求脱身。双方追逃许久，最终两人因马中箭而落地，被杀手们包围。杀手们见所追非人，大为光火，威胁两人说出齐王下落，否则处死二人。后续进攻逸仙庄的杀手也赶到，还带来了庄内所有人的人头，逸仙庄遭屠戮。

齐王孤身一人策马逃往京城。申力行与苏溢清被众杀手捆缚于悬崖边，性命垂危。情急之中，申力行道破杀手头们的锦衣卫身份，并说若是皇上知道了他们的所作所为，恐怕后果难负。而这时，杀手头目也猜测申力行为六扇门中人，但被申力行一语道破自己是锦衣卫百户方毅，更是震惊。杀手们见身份已泄，迅速撤离。捆绳一放，导致苏溢清骤然坠向崖底。申力行慌忙扯住绳子，眼见将要成功，背后飞来一箭射中申力行，两人同时坠落悬崖。

齐王还是被追赶而来的杀手包围，绝望中正要引颈待戮，出刀的杀手却中箭倒地。原来东厂厂公赵无极带高手赶到，赶走杀手，保住了齐王，并护送齐王回京。在手下不解的询问下，赵无极表明此举是要给齐王一个人情，也无须与锦衣卫撕破脸。

平安入宫的齐王终于觐见了皇上，兄弟两人忆叙旧事，相谈甚欢。赵无极趁机告状，替齐王一路的艰险诉苦，意之所向，矛头直指太子一党。